Acalasia


 


La redazione oggi ha scelto di commentare il recente trial di confronto tra tecnica endoscopica o chirurgica per l’esecuzione della miotomia nei pazienti affetti da acalasia primitiva.

L’Acalasia Esofagea è un disturbo della motilità che consiste nell’insufficiente rilascio dello sfintere esofageo inferiore e nell’alterata peristalsi esofagea durante la deglutizione.

É una patologia rara con una prevalenza di 0,3 – 1,6 Pazienti ogni 100.000.

I sintomi associati sono disfagia, rigurgito, dolore toracico e dimagrimento non intenzionale.

La gravità di questi si correla con la gravità della malattia che viene espressa nella Scala di Eckardt.

L’obiettivo di tutti gli approcci terapeutici consiste nell’alleviare i sintomi riducendo la pressione dello sfintere esofageo inferiore.

La scala di Eckartd è utilizzata nella classificazione della gravità dei sintomi.

Viene attribuito un punteggio da 0 a 3 in base alla gravità di quattro sintomi considerati.

Per disfagia, rigurgito e dolore retrosternale si attribuisce:

  • 0 se il paziente riferisce che ‘mai è presente il disturbo’,
  • 1 se il disturbo è ‘occasionale’,
  • 2 se ‘quotidiano’,
  • 3 se viene lamentato ad ‘ogni pasto’

Per la perdita di peso si attribusce:

  • 0 se non si è registrata alcuna perdita di peso,
  • 1 se il calo pomnderale è inferiore a <5kg,
  •  2 se compreso tra i 5 e i 10kg,
  • 3 se maggiore di 10kg.

Ne scaturisce pertanto una classificazione da 0 a 12 punti dove, al crescere dei punteggi si riscontra una malattia sempre più impattante sulla vita del Paziente

Il work up clinico del malato prevede un corretto inquadramento clinico con accurata visita.  Gli esami strumentali da eseguire sono una esofago-gastro-duodenoscopia e la manometria esofagea ad alta risoluzione. Quest’ultimo è cruciale non solo per la corretta diagnosi, bensì anche per la classificazione della patologia. Vengono distinti in base al quadro manometrico tre tipi di acalasia. Per approfondimento rimandiamo al lavoro pubblicato da Pandolfino su Gastroenterology nel 2008.

Le opzioni terapeutiche ad oggi disponibili sono 4: l’iniezione di tossina botulinica nello sfintere esofageo inferiore

La dilatazione endoscopica pneumatica

L’intervento laparoscopico di miotomia sec Heller con funduplicatio sec Dor (LHM).

E la PerOral Endoscopic Miotomy (POEM)

Una recente consensus e le linee guida proposte nel 2018 propongono la dilatazione pneumatica e LHM come terapie efficaci di prima linea per l’acalasia senza tuttavia riscontrare la superiorità di un metodo sull’altro.

Valutare, all’interno di un trial randomizzato multicentrico, la non inferiorità della metodica POEM paragonata a LHM in pazienti con acalasia esofagea primitiva.

È un Trial di non inferiorità prospettico, multicentrico, randomizzato, open label. Il reclutamento è avvenuto in 8 centri di 6 paesi europei. Si è acquisita l’approvazione del comitato etico di ogni centro coinvolto. Lo studio è stato sponsorizzato da fondazioni pubbliche e Olympus Europa senza tuttavia che i finanziatori abbiano avuto ruolo attivo nel disegno del trial o nell’interpretazione dei risultati. Il data base On line è stato fornito e gestito dall’ospedale Universitario Hamburg-Eppendorf e dall’European Clinical Research Infrastructure Network (ECRIN). Potevano essere reclutati tutti i Pazienti maggiorenni con Eckart Symptom Score maggiore di 3 con indicazione ad esecuzione di miotomia. La diagnosi monometrica non escludeva alcun sottotipo. Potevano essere reclutati anche Pazienti con pregresso intervento di dilatazione endoscopica o iniezione di tossina botulinica inefficace. I criteri d’esclusione prevedevano la minore età del paziente, la pregressa chirurgia gastrica o esofagea ivi compresa pregresso tentativo di miotomia inefficace, l’acalasia secondaria e le cause organiche di disfagia.  Il follow up avveniva mediante controlli a 3, 6, 12, 24 mesi dall’intervento. Il contatto con il Paziente in caso di mancata visita clinica poteva avvenire anche pere via telefonica o e-mail. A 3 e 24 mesi inoltre erano previsti un nuovo controllo endoscopico, manometrico e con Ph metria dopo sospensione da una settimana di eventuale terapia con inibitori di pompa protonica. L’endpoint primario era il successo clinico definito come la riduzione dell’Eckardt Score al di sotto del valore di 3 senza uso di trattamenti addizionali al follow up di 24 mesi. Gli endpoint secondari valutavano le differenze in Gastroinetstinal Quality of Life Index Score e la presenza di reflusso gastroesofageo. Inoltre veniva effettuato il confronto tra i gruppi per l’insorgenza di eventi avversi, fallimenti del trattamento, i tempi d’intervento e di ospedalizzazione. POEM veniva considerata non inferiore a LHM se il livello inferiore dell’intervallo di confidenza del 95% della differenza assoluta nella percentuale di successi clinici nei due gruppi in esame (POEM minus LHM) era maggiore di – 12.5%. L’intervento di POEM che consideriamo è quello originale descritto da Inoue nel 2010. Esso prevede l’esecuzione di miotomia delle fibre muscolari esofagee per via endoscopica attraverso la creazione di un tunnel sottomucoso. L’estensione caudale della miotomia deve arrivare a coinvolgere almeno 2-3 cm il cardias. La lunghezza complessiva dipende dal tipo di acalasia da trattare: è di circa 6-7 cm in caso di acalasia I e II, mentre viene guidata da riscontri manometrici nel tipo III. LHM consiste nella sezione per via laparoscopica delle fibre muscolari esofagee. L’estensione complessiva è di circa 6 cm coinvolgendo almeno 2-3 cm sul versante cardiale. L’intervento viene sempre completato con funduplicatio anteriore secondo Dor. In totale 241 Pazienti sono stati randomizzati 1:1 tra i gruppi LHM e POEM. Dopo la randomizzazione 8 pazienti nel gruppo POEM e 12 del gruppo LHM non sono stati sottoposti all’intervento programmato riducendo quindi la popolazione ‘intention to treat’ a 112 per POEM e 109 per LHM. Complessivamente il follow up di 24 mesi senza deviazioni significative dal protocollo previsto è stato completato da 108 Pazienti per il gruppo POEM e 103 per LHM. La Tabella 1 mostra i principali dati demografici della popolazione in esame. La popolazione era composta da pazienti con età media di 48,6 anni in entrambi i gruppi. Il sottotipo di acalasia più rappresentato era il II e la maggior parte dei pazienti non aveva ancora ricevuto alcun trattamento per la patologia prima di entrare nello studio. La maggior parte dei trattamenti infruttuosi era ascrivibile a dilatazione pneumatica endoscopica, meno rappresentata viceversa la scelta di iniezione di tossina botulinica. A 24 mesi dall’intervento la percentuale di successo clinico è stata del 83% per il gruppo POEM e dell’81,7% per il gruppo LHM. La differenza nella percentuale di successo clinico è stata calcolata in 1,4 % ben lontano dal valore soglia di -12,5% necessario per considerare la POEM come procedura con inferiore efficacia. L’Odd Radio per il successo clinico nel gruppo POEM paragonato al gruppo LHM è di 1,28 con intervallo 0,85-1,92 con intervallo di confidenza del 95%. Per quanto concerne gli endpoint secondari si può affermare che la POEM si associa a un maggior rischio di malattia da reflusso gastro-esofageo. Questo fenomeno lo si evince non solo dalle differenze nel riferire i sintomi e nell’uso di inibitori di pompa protonica tra i gruppi in esame, ma anche dalla significativa differenza nello sviluppo di esofagiti da reflusso a 3 e 24 mesi. Sempre tra gli endpoint secondari troviamo 11 pazienti con failure della procedura, 8 tra LHM tutti sottoposti a reintervento, 3 nel gruppo POEM con necessita di 2 reinterventi. Nessuna differenza significativa è stata riscontrata tra i gruppi in termini di incremento della funzione esofagea misurata con manometria e Gastrointestinal Quality of Life Index. La POEM ha durata operativa inferiore, e non ci sono differenze nella degenza ospedaliera. Gli eventi avversi sono stati il 3% per POEM e 7% per LHM. La popolazione reclutata non è un campione sufficiente per condurre analisi statistica. La POEM si è dimostrata essere NON inferiore se paragonata a LHM nel controllo dei sintomi da acalasia esofagea primitiva a 2 anni dall’intervento. LHM si conferma essere procedura con elevato profilo di sicurezza ed efficace nel controllo dei sintomi da acalasia esofagea primitiva anche in gruppi di Pazienti che hanno già ricevuto in prima linea di trattamento dilatazione endoscopica o iniezione di tossina botulinica. Non è ancora chiaro l’effetto della POEM su pazienti che hanno ricevuto precedenti trattamenti infruttuosi. Il reflusso gastroesofageo e il conseguente sviluppo di esofagee erosiva è più comune tra pazienti sottoposti a POEM. I limiti di questo studio risiedono nella notevole differenza di esperienza scientifica e soprattutto di diffusione tecnica tra le due metodiche messe a confronto. La rarità della patologia fa si che i volumi campionabili e di conseguenze le inferenze degli studi non siano cosi solide tanto è vero che in alcuni casi mancano i numeri sufficienti a condurre analisi statistiche. In questo studio non si considerano l’effetto elle metodiche sul dolore e sull’uso di farmaci antalgici e inoltre è impossibile eseguire studi in cieco. Abbiamo chiesto di commentare l’articolo al professor Luigi Bonavina responsabile della chirurgia Generale Universitaria e Centro Esofago del Policlinico San Donato di Milano. Nella sua opinione si tratta di uno studio randomizzato multicentrico il cui obiettivo primario era di stabilire la non inferiorità della Poem rispetto alla procedura laparoscopica convenzionale che prevede la miotomia di Heller associata a fundoplicatio anteriore secondo Dor. Lo studio ha arruolato in un periodo di 3 anni 241 pazienti, di cui 221 hanno ricevuto l’intervento assegnato.

A 2 anni dal trattamento, la percentuale di successo clinico rispetto all’obiettivo primario è stata dell’83% nel gruppo Poem e dell’81.7% nel gruppo laparoscopico. Clinicamente rilevanti sono i risultati dello studio anche rispetto agli obiettivi secondari: il punteggio di Eckardt e l’integrale di rilasciamento pressorio dello sfintere esofageo inferiore sono risultati simili nei due gruppi, così come il punteggio relativo agli indici di qualità di vita. Tuttavia, a 2 anni dall’intervento, sia il tasso di incidenza di esofagite da reflusso che la percentuale di pazienti in terapia quotidiana con inibitori di pompa protonica sono risultati significativamente maggiori dopo Poem rispetto a Heller-Dor laparoscopica. Il reflusso gastroesofageo indotto da Poem è un effetto collaterale ben noto in letteratura e i risultati di questo trial confermano le osservazioni e le preoccupazioni emerse da studi retrospettivi e da metanalisi che riportano un’incidenza di esofagite aumentata da 2 a 9 volte rispetto a Heller-Dor laparoscopica. Il dato è allarmante in quanto indica un alto rischio, particolarmente nel paziente giovane, di sviluppare esofago di Barrett e adenocarcinoma nel corso del follow-up a lungo termine. È pertanto opportuno che il paziente sottoposto a Poem segua un programma di sorveglianza endoscopico-bioptica, anche se asintomatico o con sintomi ben controllati dagli inibitori di pompa protonica.

Ulteriori studi sono necessari per capire se l’intervento di Heller-Dor sia destinato a rimanere il gold-standard terapeutico o se è piuttosto ipotizzabile uno scenario futuro che preveda un approccio ibrido (Poem+plastica antireflusso laparoscopica) sincrono o sequenziale. Un altro importante aspetto tecnico da chiarire è se la Poem effettuata sul versante anteriore dell’esofago determini una minore esposizione esofagea all’acido rispetto all’approccio posteriore. Infine, studi con adeguata potenza statistica dovrebbero rispondere al quesito se, nei pazienti con acalasia tipo III e in quelli con acalasia refrattaria, l’efficacia della Poem sia equivalente o superiore in termini di risultati clinici rispetto alla Heller-Dor. Cambiare il paradigma terapeutico in una malattia rara come l’acalasia esofagea richiede studi di confronto rigorosi e con follow-up a lungo termine.

La miotomia endoscopica è stata applicata per la prima volta nell’uomo da Inoue nel 2010 e poi rapidamente adottata da molti centri in tutto il mondo. Ad oggi, con oltre 5000 procedure effettuate e 300 lavori pubblicati, la Poem ha superato la fase della curva di apprendimento ed è una tecnica sicura ed efficace nelle mani di chirurghi e di gastroenterologi esperti, ma non ha ancora sostanzialmente modificato l’algoritmo di trattamento della malattia. Prima di poter usufruire su larga scala dei potenziali vantaggi della Poem sono indispensabili un monitoraggio attento ed imparziale della metodica e l’analisi di dati oggettivi a lungo termine che consentano di definire con maggior precisione indicazioni e limiti di questa interessante innovazione terapeutica.


Commento a cura di Prof. Luigi Bonavina (Responsabile Chirurgia Generale Universitaria e Centro Esofago, Policlinico San Donato di Milano)
Buona visione a tutti.
Prof. Alberto Arezzo, Dott. Emanuele Botteri

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