Approccio Watch and Wait


 


La redazione ha scelto oggi di presentarvi il lavoro pubblicato su JAMA nell’aprile del 2019 a prima firma Joshua Smith avente come oggetto la valutazione dell’approccio Watch and Wait dopo risposta completa alla terapia neoadiuvante.

 

L’ottimale trattamento del cancro del retto dovrebbe essere personalizzato sul Paziente prevedendo un percorso che conduca alla riduzione del rischio di metastasi a distanza e la preservazione della qualità di vita.

La miglior risposta alla terapia neoaduivante nel trattamento preparatorio del cancro del retto si traduce in una risposta patologica completa nel pezzo chirurgico dopo escissione totale del mesoretto.

La risposta patologica completa è associata ad outcomes significativamente migliori.

Si definisce Clincal Complete Response la risposta completa dopo terapia neoadiunvante e si traduce nell’assenza di malattia residua riscontrabile con endoscopia, esame clinico e solo ultimamente attraverso RMN.

Per questo tipo di malati si è proposto da alcuni tempi un approccio non standard come il Watch and Wait (WW), che prevede lo stretto follow up del Paziente con risposta clinica completa.

 

I risultati delle prime esperienze dell’approccio watch and wait sono state pubblicate nel 2004.

In Danimarca questo atteggiamento è stato associato ad alti tassi di preservazione d’organo e outcomes oncologici equivalenti al trattamento standard.

Questi dati sono inoltre stati rafforzati da recenti studi nel Regno Unito, in una recente metanalisi e in un grande registro multicentrico internazionale

Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network menzionano il WW, sebbene non possano formalmente avvallarlo per assenza di studi rigorosi nel contesto di trials clinici.

 

Lo scopo dello studio è stato quello di valutare gli outcomes oncologici dei pazienti affetti da cancro del retto trattati con WW dopo cCR.

 

Lo studio che presentiamo è retrospettivo. I gruppi considerati erano 2. Il primo comprendeva i pazienti che dopo risposta clinica completa in seguito a terapia neoadiuvante venivano proposti per watch and wait approach senza TME. Nel secondo gruppo erano inclusi pazienti con risposta patologica completa dopo TME. I due gruppi non sono stati in seguito paragonati tra loro in considerazione della retrospettività dello studio e dell’assenza di randomizzazione.

I criteri di inclusione comprendevano i pazienti affetti da adenocarcinoma del retto, confermato da esame istologico e candidati a terapia neoadiunvante. Venivano esclusi dallo studio i pazienti con malattia metastatica alla diagnosi o che durante terapia neoadiuvante presentavano progressione in senso metastatico. Anche coloro che ricevevano escissione transanale venivano esclusi.

 

Venivano usati 4 protocolli di terapia neoadiuvante:

Chemioradioterapia neoadiuvante long-course con dosi di radioterapia da 45 a 54 Gy somministrate in 25-28 frazioni e contemporanea somministrazione in infusione continua di fluoruracile o capecitabina orale (più comune)

Chemioterapia di induzione con 8 cicli di FOLFOX  (acido folinico, fluorouracile e  oxaliplatino) seguiti da chemioradioterapia long course

Chemioradioterapia long course seguita da chemioterapia di consolidamento con 8 cicli di FOLFOX

8 cicli di FOLFOX  con o senza somministrazione di bavacizumab (meno comune)

 

La risposta clinica completa veniva definita come presenza di cicatrice bianca con o senza teleangectasie e assenza di ulcerazione all’esame endoscopico unitamente alla negatività radiologica linfonodale.

La valutazione prevedeva tre step: l’esplorazione rettale, una valutazione endoscopica e a partire dal 2013 anche l’impiego di RMN.

La preservazione d’organo veniva considerata raggiunta se i pazienti che sono stati trattati con terapia neoadiuvante non sono stati successivamente sottoposti a TME.

 

I follow up dopo Watch and Wait prevedeva:

  • Sorveglianza clinica ed endoscopia ogni 3 mesi per il primo anno
  • Sorveglianza clinica ed endoscopica ogni 4 mesi per il secondo anno
  • Sorveglianza clinica ed endoscopica ogni 6 mesi negli anni successivi per un totale di 5 anni

Introduzione dell’uso della RMN per il follow up a partire dal 2013

La RECIDIVA viene definita come riscontro, in corso di follow up, di nuova neoplasia riscontrata con esplorazione rettale, esame endoscopico o radiografico.

La diagnosi di recidiva portava il Paziente ad essere sottoposto a TME di salvataggio dopo nuovo staging con TAC.

 

Gli outcomes valutati erano:

Overall survival a 5 anni (OS)

Disease free survival (DFS)

Disease-specific survival (DSS)

Tassi di recidiva locale

Tassi di successo della chirurgia di salvataggio,

Controllo locale di malattia

Tassi di preservazione d’organo

Metastasi a distanza

 

I confronti tra i gruppi sono stati effettuati utilizzando il Wilcoxon rank sum test ed il Fisher exact test

La sopravvivenza è stata valutata dalla fine della terapia neodiuvante per i due gruppi

OS e DFS sono stati censurati alla data dell’ultima visita di follow up

La recidiva locale nel gruppo WW è stata definita come tempo tra la fine della terapia neoadiuvante

La recidiva ed è stata censurata al momento della morte o dell’ultima visita di follow-up

La preservazione d’organo nel gruppo WW è stata definita come tempo dal termine della NAT alla resezione.

OS, DSS, DFS, recidiva locale e preservazione d’organo sono stati valutati mediante Kaplan-Meier

Una p < 0.05 è stata considerata come statisticamente significativa.

 

Nel periodo di osservazione di 9 anni sono stati inclusi 1070 pazienti affetti da cancro del retto sottoposti a trattamento neoadiuvante secondo uno degli schemi precedentemente esposti.

Nell’11% dei casi dopo risposta clinica completa al trattamento sono stati seguiti con FUP in ottica di watch and wait. I rimanenti pazienti sono stati sottoposti a chirurgia con total mesorectal excision. Tra questi si è osservato il 13% di risposta patologica completa all’esame istologico definitivo.

 

Ribadiamo che i due gruppi non son stati confrontati statisticamente in termini di outcomes clinici tuttavia l’analisi degli aspetti descrittivi delle popolazioni in esame ha dato risultati interessanti. Si nota infatti come il gruppo di pazienti ‘watch and wait’ sia più anziano, con tumore più vicino al margine anale e sottoposto maggiormente a schema di trattamento chemioterapico di induzione / trattamento.

 

Il follow up nel gruppo watch and wait è stato di 33 mesi mentre in quello di risposta patologica completa di 55 mesi. La recidiva nel primo gruppo si è attestata al 20% con tempo mediano di diagnosi di 11.2 mesi. Il tasso di preservazione dell’organo è stato del 79% essendo stato possibile in 78 pazienti su 113. La maggior parte delle recidive avevano componente endoluminale mentre 3 sono state diagnosticate con l’ausilio della RMN. Il gruppo di risposta patologica completa non ha riscontrato recidive pelviche.

 

I pazienti che avevano diagnosi di recidiva pelvica venivano sottoposti ad intervento di salvataggio entro 5 settimane. In 9 pazienti si è proceduto con resezione rettale e total mesorectal excision, in altri 9 si è resa necessaria amputazione addomino-perineale mentre in 2 è stata sufficiente eseguire escissione transanale. In altri due pazienti un primo tentativo di controllo locale della patologia è fallito con necessità di procedere ad interventi maggiormente demolitivi.

 

L’overall survival a 5 anni è stata rispettivamente del 73% nel gruppo watch and wait e del 94% nel gruppo con risposta patologica completa.

Il disease free survival a 5 anni è stata rispettivamente del 75% nel gruppo watch and wait e del 92% nel gruppo con risposta patologica completa.

Il disease specific survival a 5 anni è stata rispettivamente del 90% nel gruppo watch and wait e del 98% nel gruppo con risposta patologica completa.

 

La chemioterapia di induzione non è stata associato con tassi peggiori di OS rispetto alla sola chemioradioterapia

La OS non è statisticamente diversa nei pazienti WW stadiati con o senza MRI

9 pazienti (8%) del gruppo WW hanno sviluppato metastasi a distanza Vs 5 pazienti nel gruppo pCR (4%)

8 su 22 pazienti (36%) con recidiva locale nel gruppo WW ha sviluppato metastasi a distanza

Solo 1 su 91 pazienti (1%) senza recidiva locale hanno sviluppato metastasi

È stata notata una differenza statisticamente significative nei tassi di metastasi a distanza tra i pazienti nel gruppo WW con recidiva locale vs pazienti senza recidiva locale (36% vs 1%, p <0.001)

 

lo studio ha dimostrato che l’obiettivo di preservazione del retto è stato raggiunto nell’82% dei pazienti con cancro del retto trattati con approccio WW

Tutte le 22 recidive locali nello studio sono state identificate durante la sorveglianza di routine e 20 delle 22 (91%) recidive sono state sottoposte a chirurgia di salvataggio con successo.

Diversamente da precedenti studi gli outcomes di sopravvivenza sono stati peggiori nel gruppo WW probabilmente dovuto a bias d’età.

 

Questi dati consigliano cautela e attenta valutazione dei rischi dell’approccio WW per ciascun paziente a fronte dei benefici in termini di preservazione d’organo e qualità di vita.

I dati inoltre suggeriscono che sebbene l’approccio WW potrebbe essere efficace nella maggior parte dei pazienti, una migliore stratificazione del rischio è necessaria per eseguire una migliore selezione dei pazienti e minimizzare il fallimento locale e la progressione a distanza.

 

I limiti dello studio includono quelli intrinseci della natura retrospettiva, inclusi alcuni bias di selezione.

Lo studio è uno studio numeroso, monocentrico sull’approccio WW con un numero sufficiente di casi e sufficiente follow up per determinare i patterns di recidiva e gli outcomes della chirurgia di salvataggio.

 

Abbiamo chiesto di commentare l’articolo appena recensito al prof Marco Milone menbro del consiglio direttivo SICE e chirurgo d’esperienza specifica nel campo della chirurgia colorettale oncologica.

Egli sostiene che si parte da un’introduzione che si rivela essere la giusta conclusione.

L’approccio Watch-and-Wait nel Trattamento del Cancro Colorettale dopo Completa Risposta alla Terapia Chemio-Radioterapica Neoadiuvante NON deve essere considerato il Trattamento Standard.

Partendo da Habr-Gama nel 2004 si sono accumulate nel tempo evidenze sulla sicurezza del trattamento WW; gli stessi autori del paper pubblicavano nel 2012 su annals surgery la sicurezza del WW nel breve termine.

Ottenuto quindi un adeguato follow-up (sopravvivenza a 5 anni) si pubblica il paper in oggetto.

113 Pazienti trattati con WW versus 136 pazienti trattati con TME standard.

Sebbene si confermano i risultati eccellenti della strategia WW nel controllo Locale della malattia (tassi di ricrescita tumorale locale paragonabili) garantendo inoltre la preservazione del Retto, si rilevano un maggior tasso di metastasi a distanza nel follow-up a lungo termine e una peggior sopravvivenza nel gruppo WW.

Quanto suddetto segnala il Rischio oncologico della strategia WW non mitigato da una Sorveglianza aggressiva e/o dalla Chirurgia di Salvataggio (TME).

Bisogna quindi, ad oggi, considerare la TME il Gold Standard di Cura del Cancro del Retto anche dopo Completa risposta ala Chemio-radio neoadiuvante.

 

Future ricerche sulla Complessa Biologia del Tumore del retto potrà fornire maggiori informazioni sui tipi tumorali maggiormente sensibili a una strategia WW.

Il target terapeutico del WW si colloca esclusivamente nel trattamento di casi selezionati e in Centri dedicati alla Ricerca.


Commento a cura di Dott. Emanuele Botteri e Dott. Marco Milone.

Buona visione a tutti.

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