ICG


 


Diapo 1

La redazione ha scelto per voi di commentare oggi il report dell’ultima HTA targata SICE sulla ‘fluorescent-guided surgery’ pubblicata nel 2020 su Surgical Endoscopy a primo nome Vettoretto. Questo lavoro, ricordiamo, segue le esperienze pregresse molto positive intraprese dalla società nella promozione ed esecuzione di valutazione multidimensionale HTA su nuove tecnologie a favore della chirurgia mininvasiva.

 

Diapo 2

La chirurgia mininvasiva guidata dalla fluorescenza con impiego dell’Indocyanine Green (ICG) è stata di recente implementata nella pratica clinica.

ICG è un fluoroforo che legandosi alle proteine tissulari è in grado di emettere fluorescenza a lunghezza d’onda nello spettro infrarosso (NIR) che verrà visualizzato dal chirurgo grazie all’impiego di telecamere specifiche.

Ad oggi le applicazioni si estendono dall’angiografia e linfografia intraoperatoria alla visualizzazione dell’albero bliare.

Diverse specialità utilizzano questa tecnologia: chirurgia generale, urologia, ginecologia, chirurgia toracica e cardiochirurgia.

 

Diapo 3

Il presente studio è una valutazione multidimensionale che coinvolge oltre ad aspetti clinici anche quelli economici, etici, sociali, legali ed organizzativi in un ‘full HTA’.

Lo studio indaga l’effetto della visione potenziata con ICG paragonata allo standard in diversi Setting clinici: chirurgia epatica, upper e lower GI, pancreatica, senologica, endocrinologica, toracica urologica e ginecologica.

 

Diapo 4

Come per la HTA sulla visione 3d In laparoscopia il modello utilizzato era EUnetHTA. E si è proceduto con 2 step. Innanzitutto si è diffusa una survey su base nazionale per indagare preliminarmente l’impiego della tecnologia, la conoscenza e le aspettative della metodica da parte dei clinici italiani. In seconda battuta lo studio HTA è stato approntato grazie a un team multidisciplinare che ha coinvolto clinici, economisti sanitari, esperti in HTA, statistici ed ingegnieri clinici.

 

Diapo 5

Le dimensioni studiate in accordo con il protocollo EUnetHTA sono state:

  • Rilevanza generica del problema di salute analizzando il Setting nel quale la nuova tecnologia potrebbe influenzare gli outcomes sanitari.
  • Rilevanza tecnica: comparando la le caratteristiche dei diversi sistemi di fluorescenza commercializzati in Italia
  • Sicurezza valutando i risultati di morbidità, mortalità, tempo operatorio, reinterventi e re-admission rate
  • Efficacia derivata dallo studio dei dati di letteratura
  • Impatto economico
  • Equità ed accessibilità
  • Impatto sociale ed etico
  • Aspetti medico legali
  • Fattori organizzativi

 

Diapo 6

Per la disamina delle precedenti dimensioni si son usate 3 metodologie:

La review della letteratura scientifica medica per l’analisi dei profili di sicurezza ed efficacia

Si sono impiegati strumenti di valutazione di economia sanitaria come l’analisi di impatto sul budget e la cost-effectiveness considerando un periodo di 12 mesi dall’introduzione di una nuova tecnologia.

Infine per le dimensioni sociali, etiche, di equità, organizzative e medico legali si sono somministrati questionari qualitativi a panel di esperti.

 

Diapo 7

Review sistematica della leteratura è stata condotta con strategia PICO in accordo con il metodo Cochrane

La ricerca è stata effettuata sfruttando i motori di ricerca PubMed, Embase, Cochrane Library e clinicaltrial.gov.

Lo screening dei lavori (titolo abstract e full text) era eseguita da uno o due clinici affiancati da un metodologo. I dubbi sull’inclusione di un lavoro erano risolti con consensus.

Un PRISMA flow chart ha permesso di riassumere i risutati dello screening.

I rischi di bias venivano valutati mediante Cochrane tool per i trial randomizzati e con New Castle Ottawa Scale per gli studi osservazionali.

 

Diapo 8

Gli strumenti di analisi economica erano:

L’Activity-Based Costing analysis (ABC) che si basava su una valutazione del costo della tecnologia effettuato considerando le informazioni derivate dalla Survey unite alle informazioni retrospettive raccolte durante un mese di attività di un centro che ha già implementato la nuova tecnologia paragonandoli allo standard in uso.

E il Budget Impact Analysis (BIA) utilizzato per stimare gli effetti finanziari sia per l’uso sia per la diffusione della nuova tecnologia in un setting a limitate risorse. Il BIA e uno strumento valido come base per il processo di decision making evidence based. In particolare lo scenario ‘AS IS’ è stato paragonato a quello ‘TO BE’ in un lasso temporale di un anno in un ospedale di medie dimensioni nel quale diverse specialità afferiscono all’uso della nuova tecnologia.

 

Diapo 9

I questionari erano stati predisposti per valutare la percezione dei clinici nell’uso di ICG. La scala usata è stata la Likert scale con un range di soddisfazione che andava da -3 (peggior considerazione) a +3 (miglior considerazione). Il panel dei clinici a cui è stato somministrato il questionario era composto da 17 chirurghi.

 

Diapo 10

I questionari qualitativi indagavano i seguenti aspetti di sicurezza:

il rischio di eventi avversi severi o moderati

l’invasività della procedura

la sicurezza generale della tecnologia e la tollerabilità.

Si indagava inoltre l’impatto della tecnologia sulla sicurezza dei pazienti e dei clinici sia riguardo al singolo uso che all’uso ripetuto. La sicurezza ambientale.

Si indagava l’impatto che la tecnologia poteva avere sulla complicanze chirurgiche, il dolore post operatorio, le infezioni e le perdite ematiche.

 

Diapo 11

Per quanto riguarda la dimensione di efficacia sono stati presi in esame gli impatti di ICG sugli outcomes riportati dai pazienti, il detection rate, la qualità dell’immagine, la visualizzazione della vascolarizzazione anche dei vasi più piccoli, la precisione del gesto chirurgico non ultimo la capacità di discriminare tra tessuti sani e patologici.

 

Diapo 12

La dimensione di equità analizzava la possibilità di accesso alle cure a livello locale, l’impatto sulle liste d’attesa con possibilità di creare ‘Health Migration’. Si chiedeva inoltre se potevano esistere dei fattori che limitavano l’su della tecnologia in alcuni pazienti e se vi potevano esserci impatto sull’accesso alle cure considerando l’ottimizzazione dei percorsi dei pazienti, l’eventuale riduzione dei reinterventi e l’ottimizzazione dei tempi operatori.

 

Diapo 13

I questionari qualitativi su argomenti sociali ed etici indagavano la capacità della tecnologia di proteggere l’autonomia, i diritti umani, l’integrità, la dignità, la religione dei pazienti.

La garanzia del valore sociale e la capacità di acquisto dei pazienti

L’impatto della procedura sui costi sociali

Il grado di comprensione da parte di pazienti e cittadini della tecnologia

L’impatto della tecnologia sulla soddisfazione dei pazienti e la loro qualità di vita

L’impatto della tecnologia sulla vita dei caregiver

L’impatto della tecnologia sul recupero dei pazienti, la durata di degenza, sul follow up e il controllo del dolore.

 

Diapo 14

Le questioni legali che sono state sottoposte ai panelist indagavano la necessità di permessi per l’impiego della tecnologia e l’implementazione di creare registri, se i requisiti di sicurezza erano rispettati e se vi era un adeguato controllo sul prezzo. Si continuava studiando la regolamentazione dell’acquisizione della tecnologia e se la regolamentazione era la medesima per tutte le categorie dei pazienti. Si chiedeva infine se il manuale d’uso era esaustivo e completo e se vi potevano essere infrangimenti della proprietà intellettuale.

 

Diapo 15

L’ultima dimensione inclusa nei questionari qualitativi era quella organizzativa.

Si indagava se l’uso della tecnologia richiede personale aggiuntivo / corsi di training

Come era la Learning curve

Se richiedesse meeting ospedalieri e aggiornamenti degli equipaggiamenti

Se vi erano altri impatti di vario genere su molteplici aspetti dei percorsi intraospedalieri chirurgici.

 

Diapo 16

Iniziamo ora con la presentazione dei risultati comparando le diverse tecnologie oggetto della HTA. Dal 2013 al 2018 quattro sistemi differenti sono disponibili sul mercato.

Le caratteristiche di risoluzioni sono simili: fullHD, angolo 0-30° con 3 sensori.

Tutte le telecamere possono essere usate con luce bianca e NIR.

Sono stati valutati tre su quattro prodotti usando i 5 criteri ECRI (Emergency Care Research Institute) riguardanti performance, sicurezza, workflow, interoperabiilltà e manutenzione senza riscontrare differenza significative tra loro.

 

Diapo 17

10 ambiti chirurgici hanno al momento della stesura della HTA almeno uno studio pubblicato. L’ambito più studiato è la chirurgia colorettale con un totale di 11 papers di cui un RCT e 10 studi comparativi non randomizzati. RCTs sono presenti anche per chirurgia epatica e biliare. Da segnalare che la chirurgia bariatrica  ha solo due case series.

 

Diapo 18

Le RCTs non hanno mostrato rischi significativo di bias.

Il rischio di bias per studi non randomizzati utilizzando il ‘New Castle Ottawa Scale’ è stato considerato non elevato.

La popolazione target che può beneficiare della innovazione ICG è stata estrapolata da un case mix di un anno estrapolato da una recente Survey effettuata in Campania condotta nel 2016.

Di 23.152 procedure complessivamente eseguite in un anno di un ospedale di media dimensioni il 38% (8,566) erano suscettibili di impiego di ICG.

 

Diapo 19

Analizzando gli outcomes per singolo ambito chirurgico troviamo che per la chirurgia epatica

L’uso di ICG può esser utile nella riduzione dei leak biliari in aggiunta alla metodiche tradizionali riducendo complicanze perioperatorie e riducendo la degenza.

L’uso di ICG può aiutare il chirurgo ad ottenere adeguati margini chirurgici durante la resezione migliorando la sopravvivenza e riducendo le recidive.

Gli studi disponibili tuttavia non supportano queste supposizioni con elevati livelli di evidenza.

Nella chirurgia pancreatica mancano le evidenze per la presenza di una sola case series che associa l’uso di ICG alla riduzione dello sviluppo della fistola pancreatica e forse a una riduzione dei tempi operatori.

 

Diapo 20

Per la colecistectomia e nella chirurgia biliare l’impiego di ICG può essere considerato sicuro e sostenibile.

La fluorescenza può aiutare nell’identificazione della via biliare extraepatica rendendola più veloce e meno rischiosa l’interpretazione delle varianti anatomiche.

L’innovazione tecnologica può favore la learning curve specialmente nei giovani chirurghi

In chirurgia gastrica L’uso di ICG può aiutare nello studio della vascolarizzazione del tubulo gastrico. L’assenza di studi comparativi non permette di valutare altro se non la fattibilità.

 

Diapo 21

Con livelli di evidenza limitati diversi studi descrivono solo la fattibilità delle tecniche in chirurgia endocrina.

L’ICG in chirurgia endocrina viene impiegato mediante iniezione intraghiandolare per identificazione delle paratiroidi e dei linfonodi del collo, nella chirurgia del surrene per l’identificazione della ghiandola.

La tecnologia viene inoltre impiegata per lo studio della vascolarizzazione polmonare per guidare le resezioni segmentarie. Gli outcomes di durata dell’intervento e sanguinamento non differiscono significativamente. Tutti i lavori evidenziano la fattibilità della tecnica sebbene protocolli di iniezione e timing non siano ancora standardizzati.

 

 

 

Diapo 22

La chirurgia colorettale si giova dell’ICG per lo studio della vascolarizzazione e per il nodal navigation.

E’ presente una meta-analisi che non evidenzia significativa differenza in termini di tempi operatori, re-do anastomosi, degenza, complicanze generali e tasso di fistola per resezioni coliche.

Tuttavia nel sottogruppo delle resezioni rettali l’impiego di ICG riduce significativamente il numero di teak con tasso di re-do surgery <17%.

Nessun risultato rilevante  stato trovato per l’impiego nello studio linfonodale.

 

Diapo 23

Anche in ambito urologico mancano evidenze. L’impiego di ICG è stato studiato per validare un dosaggio adeguato da usare nelle nefrectomie parziali e nella valutazione del linfonodo sentinella per il tumore della prostata.

Il setting di maggior interesse per la chirurgia ginecologica è la linfografia in ambito oncologico. Non ci sono differenze significative nel detection rate complessivo, nella sensibilità e nel valore predittivo. La superiorità è stata e stata riportata comparando ICG con tracciante radioattivo Tc99 e blu dye nel mapping linfonodale in 4 studi.

 

Diapo 24

Attualmente non ci sono evidenze che supportano l’uso di ICG per linfoadenectomia durante la gastrectomia sebbene sia stata impiegata per definire il bacino di competenza D2

L’uso di ICG per la vascolarizzazione del tubulo gastrico ha dimostrato una significativa riduzione delle fistole anastomotiche sebbene a basso livello di evidenza. La procedura inoltre non è stata ancora correttamente standardizzata.

 

Diapo 25

Le 11 specialità chirurgiche sono quindi state valutate complessivamente raggruppando i dati e dividendoli in due setting: l’uso dell’ICG per lo studio della vascolarizzazione (upper e lower GI, chirurgia bariatrica, pancreatica e polmonare) e l’uso di ICG per la visualizzazione di strutture biliari e linfonodali (chirurgia della colecisti, endocrina, epatica, gastrica ginecologica e urologica). Entrambi questi setting hanno visto un incremento statisticamente significativo delle prestazioni della chirurgia con l’impiego di ICG. Per la vascolarizzazione si è assistito a una riduzione della necessità di REDO anastomosis e per il secondo setting a un incremento della capacità di visualizzazione di strutture biliari e linfonodali.

 

Diapo 26

Indubbiamente l’introduzione della tecnologia ICG nella pratica clinica porta ad un incremento dei costi per il singolo percorso chirurgico dovuti all’incremento dei tempi operatori. Tuttavia se considera come paramento l’ospedalizzazione, che vede una riduzione sino al 42,86% si stima una riduzione dei costi per singolo paziente del 12,82% sulla degenza complessiva. Se di nuovo si conduce una analisi di economia sanitaria ‘Cost-effectiveness Value’ scorporando i due setting della vascolarizzazione e della visualizzazione di strutture e nodal navigation si rileva una situazione economica più favorevole con l’uso di ICG.

 

Diapo 27

I risultati da un punto di vista di analisi di impatto sul budget mostrano come l’introduzione di ICG può essa solo generare un cost saving che varia dal 4 al 8% in un ospedale con volume di 3288 procedure l’anno.

Diapo 28

I questionari somministrati al panel di 17 esperti hanno infine riportato i seguenti risulati:

L’ICG è una soluzione migliore dal punto di vista della effectiveness e può essere favorevole sugli outcomes dei pazienti, sul detection rate, sulla qualità di immagine, sulla visualizzazione della vascolarizzazione, della precisione della tecnica chirurgica e sulla discriminazione tra tessuto sano e no. Non si evincono differenze statisticamente significative nella percezione della sicurezza sebbene rimanga qualche riserva per lo sviluppo di reazioni allergiche come cpnseguenza di somministrazioni ripetute.

Dal punto di vista dei pazienti si occupavano le sezioni relative agli impatti sociali ed etici. I risultati hanno rilavato una possibile migliore qualità di vita dei pazienti e dei caregivers. Questi risultati erano correlati a una minore durata della degenza e del recovery post operatorio associati a loro volta a una migliore visualizzazione delle immagini intraoperatorie e un minore impatti di eventi avversi.

Da un punto di vista medico-legale i risultati erano sovrapponibili tra scenario ‘AS IN’ con quello ‘TO BE’. Non dimentichiamo tuttavia che sebbene la tecnologia ICG sia ad oggi disponibile nella pratica clinica la sua utilizzazione è ristretta a solo pochi campi quali il Limon test e la fluorangiografia dell’occhio. In tutti i setting che abbiamo in questa HTA analizzato essa è off label implicando quindi la necessità di firma di adeguato consenso informato.

Infine nessuna differenza statisticamente significativa è stata riportata nella dimensione organizzativa.

 

Diapo 29

Questo lavoro di Vettoretto e Colleghi, fortemente voluto e sponsorizzato dalla SICE (Società Italiana di Chirurgia Endoscopica), rappresenta una importante tappa nel processo di introduzione nella pratica clinica della chirurgia guidata dalla fluorescenza.

 

Nonostante il verde di indocianina (indocyanine green, ICG) sia una molecola introdotta nella pratica clinica dalla FDA negli anni 50 del secolo scorso, è solo nell’ultima decade che la disponibilità di sistemi di visione in grado di rilevare la fluorescenza generata da ICG ne ha reso possibile l’impiego real-time in sede  intraoperatoria. Il basso costo, l’assoluta mancanza di effetti collaterali, la sempre maggiore disponibilità di sistemi di visione in fluorescenza ne giustifica l’enorme interesse scientifico ed il progressivo utilizzo anche al di fuori di protocolli di ricerca. Come per tutte le nuove tecnologie, tuttavia, la pratica quotidiana non è sufficiente a supportarne l’inserimento con valore di standard terapeutico.

 

Appunto a questo fine è necessario l’ accumularsi di evidenza scientifica, che come noto transita per studi prospettici e metanalisi. Di questo tipo di studi abbiamo una progressiva disponibilità sia nell’ambito della visualizzazione delle vie biliari extraepatiche in corso di colecistectomia, che nell’ambito della valutazione della perfusione viscerale per una maggior sicurezza dell’ anastomosi; gli altri ambiti di possibile utilizzo restano invece ad oggi confinati a una evidenza limitata. In questo contesto ciò che certamente mancava fino ad oggi era uno studio metodologicamente robusto che coniugasse l’evidenza scientifica di una possibile utilità della metodica – o quanto meno di non inferiorità – a considerazioni di tipo economico e di politica sanitaria. Questo è per l’appunto lo scopo precipuo della Health Technology Assessment (HTA), ed il gruppo di lavoro SICE guidato da Nereo Vettoretto ha ampiamente dimostrato in passato una notevole vitalità, una assoluta correttezza formale, e la capacità di gestire le dinamiche di un lavoro necessariamente multidisciplinare e ancor più necessariamente formulato da numerosi attori. Ne risulta un documento che deve essere pubblicizzato in maniera estensiva in ambito istituzionale, con l’obiettivo di giustificare presso le direzioni strategiche delle aziende sanitarie eventuali investimenti su questa tecnologia.

 

Dal punto di vista dei contenuti si tratta di un lavoro veramente completo, perché affronta sostanzialmente tutti gli ambiti della chirurgia, oncologica e non, comprendendo le sotto specialità (urologia, ginecologia, chirurgia toracica, chirurgia bariatrica, chirurgia endocrina); l’unico argomento che non trova spazio è quello della carcinosi peritoneale . Ciò è giustificato certamente dal fatto che le osservazioni disponibili in letteratura sono veramente marginali, e nonostante sussista un razionale fisiopatologico, i tentativi di traduzione nella pratica restano ad oggi insufficienti. Per ogni ambito viene espresso in maniera efficace il potenziale utilizzo della chirurgia guidata dalla fluorescenza. Dovendo forzatamente arrivare ad una sintesi utile ai fini istituzionali, questa HTA conclude riportando una riduzione dei tempi di ospedalizzazione, con particolare riferimento alla chirurgia colorettale. Si tratta ovviamente di un end point di grandissima rilevanza sanitaria e sociale.

 

Questo lavoro giustamente sottolinea gli ambiti di persistente limitazione nell’evidenza scientifica sull’utilizzo della chirurgia guidata dalla fluorescenza, indicando ai clinici e ai ricercatori la strada su cui continuare a lavorare, avendo come obiettivo il benessere dei pazienti e la sostenibilità dei sistemi sanitari

 


Commento a cura di Emanuele Botteri (Montichiari-BS), Gianluca Baiocchi (Brescia)

Buona visione a tutti.

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