LADIES TRIAL


 


La redazione ha scelto oggi di presentarvi i risultati dello Studio ‘LADIES’: studio multicentrico di confronto tra procedura di Hartmann e sigmoidectomia con anastomosi primaria per il trattamento di diverticoliti acute complicate

 

La malattia diverticolare è il terzo più costoso disordine gastrointestinale nelle nazioni sviluppate. Una percentuale dell’ 8-35% dei pazienti con diverticolite acuta si presenta come malattia complicata, incluso formazione di ascesso (Hincey Ib e II) o perforazione o peritonite fecale (Hinchey III o IV). In caso di diverticolite perforata con peritonite fecale o purulenta, la pratica clinica standard è il trattamento di emergenza. L’intervento secondo Hartmann, resezione con colostomia terminale, rimane l’opzione favorita per la maggior parte dei chirurghi ed evita il rischio di deiscenza anstomotica.

 

Diversi studi hanno suggerito che la sigmoidectomia con anastomosi primaria sia uguale alla procedura di Hartmann in termini di mortalità e morbidità post operatoria. Inoltre, la probabilità di ricanalizzazione delle colostomie terminali dopo l’intervento di Hartmann è più bassa (50-60%) della percentuale di ricanalizzazione delle ileostomie dopo sigmoidectomia con anastomosi primaria (85%), aumentando quindi i costi sanitari associati ed influenzando negativamente la qualità di vita. Inoltre, l’intervento di ricanalizzazione di Hartmann è associato e più alta mortalità e morbidtà mentre il confezionamento di un’anastomosi primaria consente una più sicura e meno impegnativa ricanalizzazione. In casi selezionati di sigmoidectomia con anastomosi primaria, una ileostomia derivativa potrebbe essere evitata. Nonostante l’interesse crescente della sigmoidectomia con anastomosi primaria ed i suoi vantaggi potenziali, l’evidenza di alta qualità da studi randomizzati che confrontano questa procedura con l’Hartmann è scarsa, in particolare riguardo alla sopravvivenza libera da stomia.

 

Lo scopo del braccio DIVA dello studio internazionale, multicentrico, randomizzato controllato LADIES era di paragonare la procedura secondo Hartmann con il confezionamento di anastomosi primaria  (con o senza ileostomia derivativa) per determinare la strategia ottimale per la diverticolite perforata con o senza peritonite purulenta.

 

Lo studio LADIES è stato un studio multicentrico, ramdomizzato, open label, di superiorità che ha coinvolto 34 ospedali universitari e 8 accademici in Belgio, Italia e Danimarca.

I pazienti di età compresa tra i 18 e 85 anni, che si presentavano con i segni clinici di una peritonite generalizzata e sospetta perforazione diverticolare erano eleggibili se una radiogramma diretto dell’addome o TC mostravano aria libera o fluido. I pazienti con diverticolite di tipo Hinchey I e II non erano arruolabili. I criteri di esclusione sono stati demenza, precedente sigmoidectomia, precedente radioterapia pelvica, trattamento cronico con farmaci steroidei (≥20 mg/die) e shock post operatorio con necessità di supporto inotropo.

Prima della procedura, un consenso scritto informato è stato ottenuto dai pazienti dal chirurgo o dallo specializzando coinvolto.

I pazienti sono stati sottoposti a laparoscopia diagnostica per confermare la loro diagnosi o escludere altre cause di peritonite, e distinguere tra i tipi di peritonite. Dopo la conferma della diagnosi, i pazienti con peritonite purulenta (Hinchey III) sono stati assegnati in maniera randomizzata (2:1:1) all’interno del braccio LOLA a lavaggio laparoscopico, Hartmann o sigmoidectomia con anastomosi primaria con o senza ileostomia derivativa. I pazienti con peritonite fecale o perforazione libera (Hinchey IV) sono stati randomizzati all’interno del braccio DIVA. In questo braccio i pazienti sono stati destinati all’intervento di Hartmann o all’anastomosi primaria, con o senza ileostomia derivativa

Dopo il termine del braccio LOLA, l’assegnazione randomizzata all’intervento di Hartmann e alla sigmoidectomia con anastomosi primaria è continuata nel braccio DIVA per consentire ulteriori confronti tra queste strategie. Un software online è stato utilizzato per la randomizzazione nella sala operatoria o telefonicamente dal coordinatore dello studio. La randomizzazione è stata stratificata per età (< 60 anni vs ≥ 60 anni). I pazienti, i medici ed i ricercatori non erano ‘blinded’ riguardo al trattamento di scelta durante il periodo di studio dopo la randomizzazione.

 

Quando destinati alla procedura secondo Hartmann, la resezione della porzione di intestino affetta è stata eseguita senza l’esplicita necessità di eseguire la sezione distale a livello del retto superiore. Il confezionamento della colostomia terminale e la chiusura del moncone rettale sono stati lasciati alle preferenze del chirurgo. Nella sigmoidectomia con anastomosi primaria il margine di sezione distale è stato a livello del retto superiore mentre il margine prossimale è stato determinato dall’assenza di ispessimento parietale dovuto alla diverticolite. Il confezionamento dell’anastomosi è stato eseguito sulla base delle preferenze del chirurgo

Le decisioni sul tipo di anastomosi, chirurgia mininvasiva, allestimento di ileostomia derivativa e posizionamento di drenaggio sono state lasciate alla discrezione del chirurgo.

Dopo l’intervento i pazienti sono stati sottoposti a follow up in un ambulatorio esterno ed  è proseguito dopo la ricanalizzazione secondo protocolli locali. I Pazienti che non erano in follow up attivo a 12 mesi sono stati contattati per accertarsi delle condizioni cliniche. Sono stati inoltre verificati gli indicatori relativi di qualità della vita con EuroQol-5D-3-level, Short Form-36 v2, e  gastrointestinal quality-of-life index (GIQOL) a 2 settimane, 4 settimane e 3 e 6 mesi.

Un foglio di raccolta dati elettronico è stato utilizzato per raccogliere dati sulle caratteristiche demografiche dei pazienti, inclusi sesso, età BMI, anamnesi medica, farmaci, ASA, POSSUM (physiological and operative severity score for the enumeration of mortality and morbidity), APACHE II, MPI (Mannheim peritonitis index), e caratteristiche post operatorie e operatorie (approccio chirurgico, tipo di anastomosi, tempo operatorio, perdite di sangue intra operatorie, durata della degenza ospedaliera). Inoltre, durante i 12 mesi di follow up, sono stati registrati morbidità maggiori e minori, mortalità, interventi chirurgici, nuovi ricoveri, ricanalizzazioni, laparoceli, numero di giorni in vita e fuori dall’ospedale.

I questionari sono stati andati per mail ed il coordinatore dello studio ha contattato i pazienti che non hanno compilato i questionari. Durante il periodo di studio fino al 31 Luglio 2014 una review è stata condotta nei 28 centri danesi partecipanti che ha incluso almeno un paziente nello studio per valutare le caratteristiche di base dei pazienti arruolabili e non inclusi.

 

L’endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da stomia per 12 mesi.

Gli endpoint secondari sono stati mortalità a breve termine e morbidità, caratteristiche operatorie tra le quali presenza di chirurgo gastrointestinale, procedura laparoscopica, confezionamento di anastomosi e tipo di anastomosi e post-operatorie conisderando lunghezza della degenza ospedaliera, ricovero in terapia intensiva e giorni fino all’assunzione di dieta normale, ed infine la qualità di vita.

 

È stata sospettato una mortalità del 15% per entrambe le strategie. IL tasso di ricanalizzaizone prevista è stato di circa il 60% dei pazienti nella procedura di Hartmann e l’85% dei pazienti nella sigmoidectomia. Quando corretti per mortalità, i tassi di ricanalizzazione sono calcolati essere del 50% e 72% rispettivamente.

Prima del termine del braccio LOLA, è stata stimata la necessità di un campione di 264 pazienti sulla base di una differenza stimata del 15% (10% vs 25%) nella mortalità e comorbidità maggiore combinata tra il lavaggio laparoscopico e la sigmoidectomia (power 90%;  α a due code 5%)

Dopo il termine del braccio LOLA, è stata stimata la necessità di un campione di 212 pazienti per mostrare una differenza significativa nella sopravvivenza libera da stoma a 12 mesi con un log-rank test della potenza del 90% a due code con α al 5%, basata su una differenza stimata del 22 % (50% vs 72% per intervento di Hartmann e anastomosi primaria, rispettivamente

 

Quando corretto per potenziale perdita al follow up (10%), le dimensioni del campione erano 236 pazienti. I pazienti sono stati analizzati secondo un principio con intenzione di trattamento, considerando che 3 pazienti sono stati esclusi poco dopo la randomizzazione a causa delle seguenti diagnosi alternative: escissione di un diverticolo gigante in assenza di altri diverticoli (un paziente nel gruppo di anastomosi primari con Hinchey IV), colectomia subtotale con ileostomia terminale per metastasi coliche per precedente carcinoma pancreatico (un paziente nel gruppo  Hartmann con Hinchey III), e cancro del sigma-retto in assenza di diverticoli (un paziente nel gruppo della procedura di Hartmann con Hinchey IV). Sono stati stimate differenze nella sopravvivenza con il test Mantel-Cox logrank, senza aggiustamento di alter covariate.

È stata utilizzata una regressione di Cox post-hoc, con stratificazione per età e trattamento come covariate. I dati categorici sono stati confrontati con il test esatto di Fisher ed i risultati sono stati riportati come numeri e percentuali. Le variabili continue sono state confrontate con il test t di Student o il test Mann-Whitney U ed i risultati sono stati presentati come medie con deviazione standard o range interquartili. Sono stati analizzati i questionari secondo ae linee guida rilevanti ed i risultati sono stati presentati come sottoscale ed i punteggi riassunti.

 

Tra il 1 Luglio 2010 ed il 22 Febbraio 2013, 90 pazienti (47 assegnati al lavaggio laparosocpico e 43 alla sigmoidectomia) sono stati arruolati nello studio, dopo che il reclutamento è stato temporaneamente fermato, secondo consiglio del board di sicurezza, a causa di preoccupazioni riguardanti la sicurezza nel braccio LOLA. Dopo l’approvazione del comitato etico la randomizzazione (1:1) tra Hartmann e sigmoidectomia è continuata nel braccio DIVA, poiché i dubbi sulla sicurezza riguardavano il lavaggio laparoscopico. La continuazione dello studio è iniziata il 9 Giugno 2013 fino al 3 Giugno 2016 con arruolamento di 130 oazienti e il follow up di 12. I pazienti inclusi erano di un ospedale belga, 2 italiani e 25 danesi

Pazienti (93 con Hinchey III e 40 con Hinchey IV) sono stati assegnati in maniera randomizzata all’Hartmann o alla sigmoidectomia con anastomosi primaria (Hinchey III: 47 ad Hartmann e 46 ad anastomosi primaria; Hinchey IV: 21 ad Hartmann e 19 ad anastomosi primaria)

Non è stata osservata nessuna differenza tra i gruppi randomizzati in termini di caratteristiche di base nella popolazione con intenziona al trattamento. Nel gruppo Hartmann 20 su 66 pazienti (30%) avevano una diverticolite di quarto grado, e 18 (28%) dei 64 pazienti dell’anastomosi primaria. Un chirurgo gastrointestinale è stato presente in 57 su 66 pazienti (86%) del gruppo Hartmann e 58 (91%) su 64 pazienti nel gruppo anastomosi primaria. Nessuna delle procedure è stata convertita a chirurgia open.

Gli score ASA, APACHE II e MPI non differivano statisticamente.

 

I pazienti del gruppo con anastomosi primaria hanno avuto una sopravvivenza libera da stoma a 12 mesi significativamente migliore. Il tempo mediano libero da stomia è stato di 101 giorni nel gruppo con anastomosi primaria e 186 nel gruppo Hartmann

 

L’HR per sopravvivenza libera da malattia è stato di 2.35 per i pazienti con età inferiore a 60 anni vs 3.41 nei pazienti con età superiore ai 60 anni.

Quando aggiustato per età  (<60 years or ≥60 years), l’HR per la sopravvivenza libera da stomia è stato 2.72

In entrambe i due gruppi Hinchey i pazienti con anastomosi primaria hanno avuto una sopravvivenza libera stomia a 12 mesi migliore

 

Non sono state trovate differenze significative per riguarda gli outcomes a breve termine

Nel gruppo Hartmann 2 pazienti (3%) con malattia Hinchey IV sono morti per sepsi con disfunzione multiorgano

Nel gruppo con anastomosi primaria 4 pazienti (6%) sono morti: 3 con malattia Hinchey IV per sepsi e uno con malattia Hinchey III e note comorbidità cardiovascolari, per sepsi ulteriormente complicata da occlusione dall’arteria iliaca comune di destra. Uno di questi 4 pazienti era stato sottoposto a successiva Hartmann. La mortalità non è differita in maniera significativa tra i due gruppi.

I reinterventi nel Gruppo Hartmann sono stati revisione di stomia per necrosi (2 pazienti), chiusura di un addome aperto (1 paziente) e relaparotomia per sepsi (1 paziente). Nel gruppo con anastomosi primaria una sola deiscenza della fascia che ha richiesto reinetervento, un drenaggio chirurgico di ascesso e relaparotomia per sepsi in 2 pazienti. 1 paziente è stato sottoposto a relaparotomia per sepsi ha necessitato di una seconda relaparotomia

 

Lo studio LADIES ha fornito importante supporto a favore della sigmoidectomia con anastomosi prmaria come il più appropriato trattamento chirurgico in caso di diverticolite con peritonite purulenta o fecale in pazienti emodinamicamente stabili ed immunocompetenti.

Questo risultato è importante perché, in combinazione con le evidenze attuali ha la possibilità di cambiare la pratica attuale e ridurre sia il peso socioeconomico che le implicazioni per il paziente

Concludendo, lo studio è il più grande trial randomizzato che confronta l’intervento di Hartmann con l’anastomosi primaria nei pazienti con diverticolite perforata e peritonite fecale o purulenta. Lo studio ha dimostrato che l’anastomosi primaria è superiore all’Hartmann per quanto riguarda il tasso di sopravvivenza libero da stomia a 12 mesi e la morbidità complessiva per la ricanalizzazione, senza differenze significative in morbidità e mortalità a breve termine.  Quindi, in pazienti emodinamicamente stabili e immunocompetenti, l’anastomosi primaria è preferibile all’intervento di Hartmann per il trattamento della diverticolite perforata.

 

Abbiamo chiesto di commentare il presente astudio al Dott Mauro Podda membro del consiglio Direttivo sice. In qualità di esperto di patologia chirurgia in urgenza egli dice che sebbene la resezione rettocolica secondo Hartmann rappresenti ancora il trattamento di scelta adottato dalla stragrande maggioranza dei chirurghi in tutto il mondo per pazienti affetti da diverticolite acuta Hinchey III e IV, emergono oggi prepotentemente evidenze scientifiche che dimostrano come, nei pazienti emodinamicamente stabili, la resezione seguita da anastomosi primaria debba essere preferita alla resezione con confezionamento di colostomia terminale.

I presunti vantaggi di una resezione secondo Hartmann consistono nei ridotti tempi operatori e nell’assenza di rischi correlati alla deiscenza anastomotica. Di contro, interventi di Hartmann reversal sono correlati ad un rischio di complicanze ben più elevato rispetto a quelle dell’intervento resettivo.

Inoltre, è dimostrato che i tassi di chiusura di ileostomia di protezione dopo anastomosi primaria si attestano tra l’80 ed il 90%, mentre quelli di ripristino della continuità intestinale dopo Hartmann sono solo del 40-50%.

Il DIVA arm del Ladies trial ha come obiettivo primario quello di indagare gli outcomes clinici in seguito ad anastomosi primaria, con o senza ileostomia di protezione, nei pazienti con diverticolite Hinchey III e IV. Il gruppo di controllo è rappresentato da pazienti, con le stesse caratteristiche di base, sottoposti a resezione secondo Hartmann. L’endpoint primario dello studio  (assenza di stoma intestinale a 12 mesi dall’intervento primario) e gli endopoints secondari (morbidità, mortalità, e qualità della vita al follow-up di 12 mesi) sono stati investigati in una coorte di 130 pazienti di età inferiore a 85 anni, emodinamicamente stabili, ed in assenza di comorbidità che richiedessero somministrazione di alte dosi di corticosteroidei.

In seguito a randomizzazione, 66 pazienti sono stati trattati con resezione secondo Hartmann, e 64 pazienti con anastomosi primaria con o senza ileostomia di protezione. La percentuale di pazienti liberi da stoma al follow-up di 12 mesi è stata significativamente superiore nel gruppo “anastomosi primaria”, col 94.6%, rispetto al gruppo Hartmann, col 71.7%, in assenza di differenze statisticamente significative in termini di short-term morbidity e mortalità dopo l’intervento primario.

La percentuale di morbidità è risultata essere sovrapponibile nei due gruppi di pazienti anche nell’analisi di sottogruppo relativa allo stadio Hinchey IV, sebbene questi risultati siano gravati da un importante grado di imprecisione dovuto all’esigua numerosità del campione analizzato.

Le percentuali di stoma reversal sono state rispettivamente del 66.2% e del 87% nel gruppo Hartmann e nel gruppo anastomosi primaria. Inoltre, il tasso di morbidità in seguito a stoma revarsal è stato del 8.1% in seguito a chiusura dell’ileostomia nei pazienti sottoposti ad anastomosi primaria e del 30.2% nei pazienti sottoposti a ripristino della continuità colica.

La storia del trattamento chirurgico in urgenza in caso di diverticolite acuta perforata ha incontrato più volte negli ultimi dieci anni la storia della chirurgia mini-invasiva. Questo perché la chirurgia laparoscopica presenta diversi vantaggi nel paziente settico rispetto a quella tradizionale. Il minore impatto dello stress chirurgico conseguente all’utilizzo della laparoscopia in questi pazienti si traduce in una migliore risposta immunologica ed in una potenziale riduzione del rilascio di agenti pro-infiammatori, diminuendo in ultimo lo stato di infiammazione post-operatoria ed il danno d’organo polmonare, renale, intestinale ed epatico.

Studi sperimentali, come quello di Karantonis del 2008, hanno supportato la teoria secondo la quale nei pazienti con sepsi addominale i processi di guarigione sono più efficaci e rapidi dopo laparoscopia.

Nel DIVA arm del Ladies trial solo il 27% dei pazienti nel gruppo anastomosi primaria ed il 30% dei pazienti nel gruppo Hartmann hanno ricevuto un trattamento chirurgico laparoscopico.

A questo proposito, recenti studi e successive review sistematiche della letteratura, come quella pubblicata da Cirocchi nel 2018 hanno dimostrato come, in mani  esperte, le resezioni coliche laparoscopiche per diverticoliti Hinchey III e IV possano produrre outcomes di sicurezza migliori rispetto al trattamento open.

Il Ladies trial presenta la sua più importante limitazione relativamente alla sua chiusura prematura a causa delle difficoltà incontrate nell’arruolamento dei pazienti e, di conseguenza, al mancato raggiungimento del sample-size preventivato. Si tratta di una limitazione che questo trial condivide con la maggioranza degli studi randomizzati nel campo della chirurgia d’urgenza.

D’altro canto lo studio presenta almeno tre punti di forza scientificamente rilevanti. Il primo è sicuramente il suo setting multicentrico, che aumenta la validazione esterna e la generalizzabilità dei suoi risultati, e che ha permesso, infine, di randomizzare la più grande coorte di pazienti con diverticolite acuta Hinchey III e IV ai due bracci di trattamento pubblicata sino ad ora in letteratura.

Il secondo risiede nel fatto che lo studio comprende il maggior numero di pazienti con diverticolite acuta Hinchey IV trattati con resezione e anastomosi primaria pubblicato sino ad ora.

Il terzo, forse il più importante ai fini di una validazione scientifica delle strategie terapeutiche adottate, è costituito dal fatto che la randomizzazione dei pazienti nei due bracci dello studio è stata effettuata in seguito all’esecuzione della laparoscopia esplorativa, e non in base ai reperti TC come in precedenti trials, garantendo quindi una più precisa distinzione tra i gradi di Hinchey.

I risultati di questo trial clinico forniscono un forte supporto scientifico a favore dell’ipotesi secondo cui la sigmoidectomia seguita da anastomosi primaria rappresenti il trattamento chirurgico più appropriato per i pazienti affetti da diverticolite acuta complicata da peritonite purulenta o fecale, nel caso in cui questi si presentino in condizione di stabilità emodinamica e siano immunocompetenti.

Tali risultati rivestono notevole rilevanza clinica poiché, corroborando le già esistenti evidenze scientifiche, hanno la potenzialità di modificare la pratica chirurgica quotidiana e di ridurre l’impatto sociale ed economico della patologia.


Commento a cura di Dott. Mauro Podda (Chirurgia Generale, Laparoscopica e d’Urgenza, Policlinico Universitario “D. Casula”di Cagliari) e Dott.ssa Monica Ortenzi (Clinica Chirurgica, AOU Ospedali Riuniti di Ancona)

Buona visione a tutti.
Prof. Alberto Arezzo, Dott. Emanuele Botteri

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