Studio TREND

 in Articoli commentati da

 

  1. La redazione ha scelto di presentarvi oggi l’articolo relativo allo studio TREND: un trial controllato randomizzato che mette a confronto TEM (Transanal Endoscopic Microsurgery) e EMR (mucosectomia endoscopica) nel trattamento degli adenomi rettali di grosse dimensioni pubblicato su Gut e coordinato dal gruppo olandese dell’Amsterdam Medical Centre.
  2. Il cancro del retto è una patologia comune in Olanda con approssimativamente 4350 nuovi casi annui con maggiore incidenza nella popolazione anziana, nel sesso maschile e nella popolazione obesa, senza differenza tra etnie. Dal punto di vista patogenetico è preceduto dalla forma adenomatosa che presenta precancerosi. Pertanto, il riscontro endoscopico con asportazione precoce dell’adenoma ne previene la trasformazione neoplastica.
  3. Per gli adenomi di piccole dimensioni l’escissione endoscopica mediante polipectomia o EMR è ancora oggi il trattamento di scelta. Per gli adenomi di grandi dimensioni invece queste tecniche potrebbero risultare inadeguate. In passato gli adenomi con dimensioni troppo grandi per il trattamento endoscopico andavano incontro a resezione chirurgica transanale o addirittura a resezione per via anteriore. La prima tecnica era solitamente associata a alto tasso di recidiva, mentre la seconda comportava alto tasso di morbidità e conseguenze funzionali a lungo termine. Elemento di svolta fu l’introduzione nel 1983 da parte di Buess della TEM che diventò il trattamento chirurgico di scelta per gli adenomi di grosse dimensioni. Negli anni però evolse anche il trattamento endoscopico di tali lesioni. Il miglioramento delle tecniche di imaging e dello strumentario endoscopico hanno portato a metodi di resezione endoscopica avanzati come l’EMR. Questa tecnica permette la rimozione in frammenti di lesioni adenomatose di grosse dimensioni.
  4. In diverse serie pubblicate in letteratura questa tecnica è risultata comparabile alla TEM per quanto riguarda il tasso di recidiva riportando però minori complicanze e degenza ospedaliera e non necessitando di anestesia generale. Questo comporta riduzione dei costi e miglior qualità di vita.
  5. Gli autori hanno pertanto disegnato lo studio TREND come studio di non inferiorità multicentrico randomizzato condotto in 18 centri che compara il costo effettivo e il cost-utility della TEM e della EMR nella resezione degli adenomi rettali di grosse dimensioni.
  6. Nello studio sono stati arruolati tutti i pazienti di età superiore a 17 anni con adenomi rettali non peduncolati di dimensioni maggiori o uguali di 3 cm, con almeno il 50% della superficie entro i 15 cm dalla linea dentata. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad esame endoscopico con l’intento di valutare eventuali elementi di malignità. In caso di sospetto di malignità i pazienti sono stati sottoposti ad ecoendoscopia per valutare la profondità di invasione. Se era eseguita biopsia, non vi doveva essere evidenza di invasione della sottomucosa. Tutti i pazienti sono stati inoltre sottoposti a colonscopia totale per valutare la presenza di eventuali lesioni sincrone. Sono stati inclusi nello studio soltanto i pazienti con ASA >=3 che potevano essere sottoposti ad anestesia locoregionale o generale. I pazienti non dovevano presentare coagulopatia. Non ci dovevano essere controindicazioni a chirurgia rettale e i pazienti dovevano essere candidabili sia a trattamento TEM sia a EMR.
  7. Il trattamento TEM è stato condotto secondo la tecnica introdotta da Buess con sintesi del difetto di parete trasversalmente e quando l’esecuzione della TEM non è stato tecnicamente eseguibile il paziente è stato sottoposto a EMR. L’EMR è stata invece condotta secondo la tecnica di Karita e Hurlstone con coagulazione con argon plasma del margine laterale del difetto mucoso. In caso di impossibilità nell’eseguire l’EMR dopo randomizzazione o in caso di rimozione dell’adenoma inferiore al 90% i pazienti sono stati candidati a TEM. Per la dimissione sono stati applicati i criteri standard di adeguata alimentazione per os, mobilizzazione e assenza di rialzo termico.
  8. Tutti i pazienti sono poi stati sottoposti ad endoscopia di controllo a 3 mesi per valutare l’eventuale malattia residua. La persistenza di malattia a 3 mesi non è stata considerata come recidiva e il trattamento della malattia residua è stato considerato parte del trattamento primario.

Ciascun paziente è stato quindi sottoposto a follow up endoscopico con biopsie target in caso di dubba recidiva o biopsie random in caso di apparente assenza di malattia a 6, 12 e 24 mesi dal trattamento primario. E’ stato inoltre eseguito un follow up telefonico da parte del personale infermieristico dopo 1 giorno, 2 settimane, 3, 6, 12 e 24 mesi.

  1. Sono stati considerati obiettivi primari dello studio la valutazione della recidiva di malattia, la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia.

Obiettivi secondari erano invece:

  • Il tasso di complicanze secondo la classificazione di Clavien-Dindo
  • La qualità di vita stabilita mediante i questionari EQ-5D-3L e SF-36
  • La Wexner Continence Grading Scale
  • Il Colorectal Functional Outcome (COREFO) questionaire
  • La Funzionalità anorettale residua
  • E i Costi
  1. Dal febbraio 2009 a settembre 2013 sono stati arruolati 209 pazienti, 106 randomizzati per l’EMR e 103 per la TEM). Due pazienti in entrambi i gruppi hanno ritirato il consenso e un paziente è risultato essere affetto da carcinoma prostatico. Con l’esclusione di questi 5 pazienti sono quindi stati inclusi nell’analisi statistica 204 pazienti: 103 nel gruppo EMR e 101 nel gruppo TEM. Nel gruppo EMR 5 pazienti sono andati incontro a TEM dopo fallimento dell’EMR. Mentre nel gruppo TEM 3 pazienti sono stati sottoposti a EMR dopo fallimento della TEM.

27 pazienti (pari al 13% del totale: 15 del gruppo EMR e 12 del gruppo TEM) hanno presentato all’esame istologico definitivo presenza di neoplasia maligna del retto inattesa e sono stati pertanto esclusi dallo studio. Nel corso dello studio un ulteriore paziente ha ritirato il consenso. I pazienti inclusi pertanto nell’analisi statistica a lungo termine sono stati 176.

  1. Le caratteristiche di questi pazienti sono risultati comparabili come evidenziato nella tabella 1.
  1. La maggior parte dell’EMR sono state eseguite sotto sedazione (il 77% sotto sedazione lieve, il 17% sotto sedazione profonda e il 5% in assenza di sedazione). L’argon plasma coagulation è stata applicata in 74 casi pari all’84%. In 76 casi (87%) l’EMR è stata valutata radicale dall’endoscopista operatore. 5 pazienti hanno richiesto più procedure (in media due tentativi di EMR).
  2. La TEM è stata eseguita nel 94% dei casi in anestesia generale e nel 6% in anestesia spinale. L’escissione a tutto spessore è stata eseguita nell’84% dei casi; l’88% dei casi la lesione è stata rimossa en-bloc. Il peritoneo è stato aperto in 7 casi (8%), due dei quali hanno richiesto conversione all’approccio transaddominale per la sintesi del difetto. La valutazione istopatologica è risultata R0 nel 66% dei casi, R1 nel 16% e Rx nel 18% dei casi.

La degenza post-operatoria è risultata significativamente più corta nel gruppo EMR rispetto al gruppo TEM.

  • Al controllo a 3 mesi nel gruppo TEM si è evidenziata persistenza di malattia in 3 pazienti. Nel gruppo EMR invece ben 13 pazienti presentavano malattia residua visibile cui vanno aggiunti 3 pazienti con persistenza di adenoma alle biopsie random. La rimozione endoscopica dell’adenoma residuo è stata quindi necessaria più frequentemente nel gruppo EMR (19% vs 5%; p value=0.008).

La percentuale di recidiva di malattia è risultata pari al 15% nel gruppo EMR e pari all’11% nel gruppo TEM (RR = 1.33) il che porta a superare il margine di non-inferiorità, quindi non verificata dallo studio.  Escluse le persistenze di malattia a 3 mesi, il tempo medio di recidiva è stato di 7 mesi dopo EMR e di 12 mesi dopo TEM. Degli 87 pazienti sottoposti a EMR in 3 casi di recidiva si sono riscontrate forme di adenocarcinoma. Il tasso di complicanze post-procedurali è stato pari al 18% nel gruppo EMR e al 26% nel gruppo TEM, differenza non statisticamente significativa. L’SF-36, l’EQ-5D-3L sono risultati comparabili tra i due gruppi. Soltanto il Wexner score è risultato significativamente a favore dei pazienti sottoposti a EMR (p = 0.026). Allo stesso tempo anche il COREFO score è risultato significativamente più elevato nel gruppo TEM indicando una peggiore funzionalità. Le differenze risultavano più evidenti nel breve termine.

  1. Nella tabella seguente sono invece riportati i costi relativi alle due procedure: i costi medi sono risultati pari a € 5115 nel gruppo EMR e 8118 € nel gruppo TEM.
  2. La tabella 5 mostra invece lo staging tumorale e i trattamenti aggiuntivi in caso di riscontro di malignità. La sopravvivenza globale è risultata pari al 100% dopo 4 anni. 1 caso di recidiva locale è stato evidenziato 22 mesi dopo TEM in corso di endoscopia di routine. Metastasi a distanza (polmonari in due casi ed epatiche in 1 caso) sono state evidenziate in 3 pazienti sottoposti a TEM per tumori T1. Questi pazienti sono stati sottoposti a terapia chirurgica addizionale o radioterapia.
  3. In questo studio randomizzato si è evidenziato un inaspettato tasso di recidiva in entrambi i gruppi e non è stata dimostrata la non-inferiorità dell’EMR. In una precedente meta-analisi dello stesso gruppo, era invece stata dimostrata un’efficacia simile nei pazienti sottoposti a EMR rispetto a quelli sottoposti a TEM se veniva eseguita una seconda resezione dell’adenoma residuo.

Dal punto di vista economico l’EMR è risultata meno costosa per un risparmio di circa 3000 € per paziente. Al contrario non si è evidenziata differenza nella qualità di vita. Sia la TEM che l’EMR sono state associate ad alto tasso di comorbidità post-procedurali con frequente necessità di nuova procedura endoscopica per controllo di sanguinamento. La differenza nel Wexner e nel COREFO score, soprattutto a breve termine, sembra indicare un potenziale svantaggio legato verosimilmente all’uso di un proctoscopio di 4 cm impiegato per la TEM o alla ridotta compliance legata alla resezione transmurale con riduzione del volume ampollare. Un vantaggio della TEM si è invece dimostrato nel tasso di resezioni en-bloc della lesione, il che permette una accurata stadiazione istopatologica e valutazione dei margini di resezione.  Sfortunatamente in questo studio nei pazienti sottoposti a TEM il tasso di Rx ed R1 è risultato pari al 18 e al 13% rispettivamente. L’alto tasso di Rx sembra però indicare o scarsa esperienza nella tecnica o scarsa dimestichezza con l’analisi dei pezzi istopatologici dopo TEM. Altra importante evidenza è stato un inaspettato elevato tasso di malignità non evidente all’esame endoscopico. Nel 68% delle lesioni risultate maligne all’esame istologico definitivo del pezzo asportato, la biopsia preoperatoria evidenziava displasia di basso grado. Questo evidenzia la difficoltà della valutazione endoscopica di lesioni di grosse dimensioni. La maggior parte di queste forme tumorali sono risultate T1 all’esame istologico definitivo. E la necessità di chirurgia è stata significativamente maggiore dopo EMR, ma il tasso di Total Mesorectal Excsion è stato comparabile tra i due gruppi.

  1. L’alto tasso di malignità riscontrata in lesioni apparentemente benigne così come l’elevato tasso di recidiva e di complicanze evidenzia la necessità di centri di riferimento per queste procedure dal momento che risulta difficile andare a valutare oggettivamente l’abilità di endoscopisti e chirurghi. Sono perciò sempre raccomandati programmi di training al fine di migliorare le abilità di ogni singolo operatore.
  1. Di seguito riportiamo il commento del Prof. Mario Guerrieri, esperto della materia, a questo studio:

“Questo argomento risulta molto attuale e affronta i cambiamenti nella gestione delle lesioni del retto negli ultimi 20 anni. Gli elementi più interessanti sia il recente sviluppo dell’escissione endoscopica che attualmente può essere paragonabile all’approccio chirurgico. Forse, in futuro, si sarà in grado di trattare le lesioni del retto endoscopicamente, ma al momento bisogna analizzare diversi aspetti per considerare l’endoscopia o la TEM come opzioni terapeutiche (ad es. Adenomi circonferenziali, tumori maligni …). In passato ho lavorato in un centro con importante esperienza nella tecnica TEM e adesso lavoro in un centro dove le tecniche endoscopiche sono molto avanzate e vengono impiegate frequentemente. Il mio punto di visto è cambiato dopo la mia recente esperienza e consiglierei di eseguire l’EMR in pazienti con adenomi di media taglia (3-4 cm). Tuttavia, nutro diverse preoccupazioni su questa tecnica. In primo luogo legate al tempo necessario per eseguire EMR per polipi di grandi dimensioni. L’EMR può risultare piuttosto impegnativa e può non essere così ben tollerata dai pazienti e a volte può anche richiedere una sedazione profonda o sedoanalgesia. Tuttavia, nel caso di pazienti anziani con comorbilità che controindicano un approccio chirurgico, l’EMR potrebbe essere un’alternativa interessante alla TEM anche per polipi più grandi. Un altro dubbio è legato alla recidiva. Lo studio TREND ha fallito nel dimostrare la non inferiorità dell’EMR in termini di recidiva. La TEM è invece una tecnica chirurgica sicura con un basso tasso di recidiva anche per polipi di dimensioni maggiori di 5 cm. Anche in termini di costi la TEM può essere più costosa come primo approccio, ma è più gestibile se si riesce a risparmiare una nuova escissione evitandone la  recidiva. Inoltre, la tecnica TEM si è evoluta nel corso degli anni e oggi può essere eseguita utilizzando strumenti già a disposizione senza ricorrere all’acquisto di attrezzature specifiche, quindi più economici. L’altro dubbio riguardo l’EMR è che non può essere considerata curativa in caso di early rectal cancer. Nello studio sopra menzionato sono stati esclusi i pazienti con neoplasie maligne ma questo non è un problema che può essere sottovalutato, poiché le tecniche di imaging ora disponibili raggiungono una sensibilità e una specificità per la stadiazione tumorale non superiore all’85%. È stato inoltre dimostrato che un’escissione locale a tutto spessore può essere un trattamento sufficiente nei tumori T1 e alcuni autori stanno ora proponendo di estendere questa indicazione ai tumori del retto T2, ma mancano ancora studi a riguardo. Quello che si può affermare con le conoscenze attuali è che la TEM è un’opzione ottimale per questi pazienti. Con una singola operazione è possibile asportare il cancro ed eseguire la corretta stadiazione del parametro T che è essenziale per stabilire i successivi percorsi terapeutici. L’ultima osservazione che posso fare riguarda la curva di apprendimento. Sono rimasto sorpreso dall’alta percentuale di complicanze post-procedurali osservata in questo studio in entrambi i gruppi e credo che possa essere ridotta con una maggiore esperienza. Entrambe le procedure però sono tecnicamente impegnative e richiedono una lunga curva di apprendimento e un periodo di formazione. Questo non è un elemento secondario perché credo che sia il problema principale che impedisce la diffusione di entrambi gli approcci nel mondo occidentale. Tuttavia, se si riscontrano punti di forza che supportano questi trattamenti, questi dovrebbero essere proposti come opzioni terapeutiche in tutti i centri e non solo quelli terziari. Per concludere, ritengo che ogni procedura abbia le proprie indicazioni. Sia la TEM sia l’EMR sono opzioni valide se i pazienti vengono selezionati correttamente prima della procedura. Tuttavia, molto deve essere ancora compreso per poter stabilire le corrette linee guida per l’applicazione di queste tecniche”.

Commento a cura del prof. Mario Guerrieri (SOD Clinica Chirurgica, Azienda Ospedaliero Universitaria – Ospedali Riuniti di Ancona)

Buona visione a tutti.

Prof. Alberto Arezzo – Direttore Editoriale del Portale www.siceitalia.com

Lascia un commento