SUPREME Trial


 


La redazione ha scelto oggi di presentarvi il SUPREME trial pubblicato di recente su Annals of Surgery a primo nome Gaetano Luglio. Questo lavoro è il primo trial randomizzato controllato presente in letteratura di confronto tra anastomosi secondo Kono e anastomosi convenzionale eseguita in corso di chirurgia nei pazienti affetti da morbo di Crohn per la prevenzione della recidiva anastomotica della malattia.

La malattia di Crohn è una malattia infiammatoria intestinale cronica, disabilitante, idiopatica caratterizzata da infiammazione transumurale del viscere, che può determinare complicanze intestinali come stenosi, fistole e ascessi che spesso necessitano chirurgia.

Nella storia clinica della malattia la percentuale di pazienti con Crohn che necessita di chirurgia rimane alta: fino all’80% dei pazienti sono sottoposti a trattamento chirurgico,  che non è comunque curativo.

Il tasso di recidiva postoperatoria varia secondo le definizioni attuali: clinica, endoscopica, radiologica e recidiva chirurgica.

La valutazione endoscopica dopo resezione ileocolica dimostra che, in assenza di trattamento medico, il tasso di recidiva endoscopica post operatoria va dal 65 al 90% in 12 mesi e 80-100% entro 3 mesi; allo stesso tempo, la recidiva senza terapia è circa 20-25% all’anno.

La tecnica è stata per la prima volta proposta da KONO nel 2011. I tempi dell’esecuzione sono evidenziate graficamente nel disegno riportato e prevedono che:

  • La porzione di intestino malato viene sezionato alle due estremità con una suturatrice lineare
  • Il mesentere interposto viene sezionato vicino all’intestino per evitare l’ischemia degli stump.
  • Entrambe i monconi sono suturati insieme per creare una colonna di supporto per mantenere diametro e dimensione dell’anastomosi.
  • Si eseguono due enterotomie longitudinali
  • Le enterotomie longitudinali sono confezionate sul versante antimesenterico dei due segmenti dell’intestino.
  • L’anastomosi antimesenterica latero-laterale è confezionata in maniera trasversa

Nel nostro studio due erano le classificazioni utilizzate nella valutazione degli outcomes dei pazienti:

La prima è il rutgeerts’ score. Tale classificazione è esclusivamente basata sui riscontri endoscopici ed è divisa in 4 classi di gravità.

La seconda classificazione è il classico CDAI (Crhon’s Disease Activity Index). Esso prevede la valutazione di 8 items. Il punteggio di ciascuno deve poi essere prodotto per un moltiplicatore denominato weighting factor. I punteggi dei singoli ITEM così ottenuti dovranno poi essere sommati tra loro a ottenere il valore finale. CDAI < 150 definisce una malattia in fase di remmissione, un CDAI 230-400 descrive una malattia in fase attiva da moderata a severa.

Non esistono ad oggi studi comparativa randomizzati controllati di confronto tra anastomosi secondo Kono e anastomosi tradizionale. Lo scopo di questo studio è pertanto quello di iniziare a sopperire a questa mancanza.

Il SUPREME-Cd study è uno strudio prostettico randomizzato nel quale venivano arruolati pazienti consecutivi con diagnosi di malattia di Chron ileo-colica che necessitavano di resezione intestinale a causa della refrattarietà terapeutica o delle complicante fistolizzanti-stenosanti.

I criteri di esclusione comprendevano i pazienti minorenni, quelli portatori di ileostomia o colostomia, le pazienti gravide, quelli che rifiutavano di prestare il consenso e coloro che non potevano seguire un adeguato follow up endoscopico.

Il follow up dei pazienti dello studio veniva espletato mediante visita clinica ogni 3 mesi per 2 anni. In questa visita era prevista un ricalcolo del CDAI. L’endoscopia veniva effettuata a 6 e 18 mesi.
La remmissione endoscopia era definita per riscontro di punteggi di Rutgeerts di i0 o i1.
La recidiva endoscopia per tutti gli altri punteggi. Recidiva severa veniva diagnosticata per punteggi superiori o uguali a i3.
La recidiva dal punto di vista clinico era definito sul riscontro di valori di CDAI > 200, la recidiva chirurgica definiva la necessità di reintervento del paziente.

L’endpoint primario prevedeva la valutazione della recidiva anatomotica dopo 6 mesi
Gli endpointi secondari viceversa valutavano:
Recidiva clinica a 12 e 24 mesi (definita come Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) >200] Recidiva endoscopica a 18 mesi e recidiva chirurgica a 24 mesi

Outcomes a breve termine:
durata della chirurgia
giorni per apertura dell’alvo a feci e gas
lunghezza della degenza ospedaliera
Complicanze post-operatorie

Il calcolo della dimensione campionaria è stato eseguito considerando un valore di riduzione media della severità di malattia a 6 mesi di 0.8 punti, con un α = 0.05 (2-code) e una potenza del 90%. Inoltre, per ottenere una riduzione  >30% nelle recidive endoscopiche, considerando un tasso di recidiva endoscopica attesa dal 60 % al 65% nel gruppo di controllo e del 30% nel gruppo di studio e per permettere un drop-out dei pazienti del 10%, è stata calcolata la necessità di arruolare 36 pazienti in ogni gruppo  (72 in totale).

La statistica descrittiva ha incluso la determinazione dei valori medi, deviazione standard (SD) o mediana, e range interquartile (IQR) delle variabili continue, e la determinazione delle percentuali e proporzioni delle variabili categoriche.

Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il test del χ quadro, il Mann–Whitney U test, lo Student t test, e l’analisi della varianza a seconda dell’appropiatezza.

La probabilità di sopravvivenza libera da recidiva a 24 mesi per ciascun guppo è stata calcolata utilizzando il metodo Kaplan Meier, e le curve ottenute sono state confrontate utilizzando il log-rank  e l’hazard ratio (HR) con l’intervallo di confidenza del 95% (CI).

 

La regressione logistica binaria è stata utilizzata per esaminare la relazione tra la presenza di recidiva endoscopica dopo 6 mesi (Rutgeerts ≥i2) come una variabile dipendente e i possibili fattori predittivi come variabili indipendenti.

Le variabili incluse nell’analisi univariata sono state:

  • sesso maschile (si/no)
  • tipo di anastomosi (anasstomosi Kono-S vs anastomosi meccanica latero-laterale)
  • malattia di Chron primitiva o recidiva, comportamento (B3 vs B2)
  • abitudine tabagica (si/no), estensione della malattia > 50 cm (si/no)
  • presenza di localizzazioni della malattia di Chron oltre che malattia ileo-cecale (si/no)
  • tipo di chirurgia (laparoscopia vs laparotomia)
  • esposizione post-operatoria ai biologici (si/no)
  • esposizione post-operatoria ad immunomodulatori (si/no)

 

L’analisi multivariata è stata eseguita attraverso il metodo Wald, ed ha incluso tutte le variabili con una p< 0.1 all’analisi univariata.

Un valore di p < 0.05 è stato considerato statisticamente significativamente

In totale sono stati arruolati e randomizzati 79 pazienti: 36 nel gruppo Kono-s e 43 nel gruppo anastomosi convenzionale. I due gruppi erano omogenei per caratteristiche demografiche, tipo di malattia e trattamenti pre e post operatori.

Per quanto riguarda l’endpoint primario nella valutazione endosciopica a 6 mesi si sono registrati:

  • 8 pazienti nel gruppo Kono (22.2%) vs 27 nel gruppo Convenzionale (62.8%) avevano un Rutgeerts score ≥i2 (p < 0.001, OR 5.91)
  • Lo Rutgeerts score medio dopo è stato 0.92 ± 1.05 nel gruppo Kono vs 2.06 ± 1.31 nel gruppo Convenzionale (p < 0.001)
  • Un Rutgeerts score ≥ i3 è stao registrato nel 13.8% dei casi nel gruppo Kono vs 34.8% nel gruppo Convenzionale  (p= 0.03, OR 3.32)
  • Nessuno dei pazienti nel gruppo Kono ha presentato un Rutgeerts score  i4

A 18 mesi invece si sono registrate  recidive endoscopiche in 9 pazienti del gruppo Kono (25% inclusi i pazienti con recidiva a 6 mesi) vs 29 nel gruppo Convenzionale  (67.4% dei quali 27 con recidiva nota a 6 mesi)  (p=  < 0.001, OR 6.21) Il Rutgeerts score medio di 1.05 ± 1.06 nel gruppo Kono vs 2.30 ±1.32 nel gruppo convenzionale (p < 0.001)

 

In questa diapositiva si ribadisce quanto precedente detto ovvero che sia a sei mesi che a 18 il gruppo di pazienti che venivano sottoposti ad intervento con ricostruzione anastomotica secondo KONO-s riscontravano minor sviluppo di recidiva anastomotica e qualora fosse presente la recidiva essa fosse significativamente meno severa.

 

L’anastomosi secondo Kono-S è stato l’unica variabile associata significativamente con la riduzione del rischio di recidiva endoscopica  (OR 0.19, 95% CI 0.08–0.74, P < 0.001)

 

Negli outcome secondari si sono riscontrati dopo 12 mesi 3 pazienti nel gruppo Kono-S vs 8 nel gruppo Convenzionale con recidiva clinica (8% vs 18%, p= 0.2, OR 2.51, 95% CI 0.61–10.29).

Mentre dopo 24 mesi 4 pazienti del gruppo Kono-S vs 13 del gruppo Convenzionale hanno mostrato recidiva clinica (11.1% vs 30.2%, p= 0.04, OR 3.47, 95% CI 1.02–11.81).

 

All’analisi Kaplan-Meyer i pazienti con l’anastomosi Kono-S presentavano un tasso di sopravvivenza libera da malattia maggiore rispetto all’anastomosi latero-laterale  (HR0.36, 95%CI 0.14–0.94, p=0.037).

Nessuna differenza significativa è stata trovata nella durata dell’intervento, nella ripresa della canalizzazione  di gas e feci e nella durata della degenza.

La recicidiva chirurgica dopo 24 mesi si è verificata in 2 pazienti nel gruppo Convenzionale (4.6%) e in nessun paziente del gruppo Kono-S senza raggiungere la significatività statistica.

 

In conclusione:
Questo è il primo trial clinico randomizzato che confronta l’anastomosi Kono-S e l’anastomosi standard nella malattia di Chron.
È stata riscontrata una riduzione significativa nel tasso di  recidiva post-operatoria endoscopica, e anche una riduzione notevole dello score di severità della recidiva endoscopica utilizzando la tecnica Kono-S, senza problemi di sicurezza.
L’anastomosi Kono-S potrebbe essere considerata una nuova tecnica nella gestione chirurgica della malattia di Chron in centri terziari.

 

Abbiamo chiesto un opinione al Professor Marco Allaix di Torino membro del consiglio direttivo della SICE ed esperto in trattamento chirurgico di malattie infiammatorie croniche instestinali.

Egli risponde che il SUPREME trial è il primo studio randomizzato e controllato che compara l’anastomosi secondo KONO-s e la stapled ileocolic side to side anastomosis nei pazienti con morbo di Chron. Lo scopo del RCT era di confermare i dati preliminari da studi comparativi non randomizzati che suggerivano un minor tasso di recidiva nell’esecuzione di questa anastomosi. L’endpoint primario era la recidiva endoscopica definita cone rutgeerts score maggiore o uguale a 2 a sei mesi. Gli autori hanno riscontrato un minor tasso di recidiva a 6 e 18 mesi nel gruppo Kono-s rispetto al tradizionale. L’anastomosi kono-s è stata inoltre associata a una minor severità di recidiva sia a 6 che 18 mesi e una riduzione di recidiva clinica a 1 e 2 anni di follow up. Nessuna differenza ne scaturisce i germini di outcomes postoperatori tra le due tecniche. Questo RCT aggiunge evidenze significative alla knowledge sulla sicurezza e efficacia della anastomosi KONO-s. Ci sono tutta via alcuni limiti del presente studio e i risultati non possono essere generalizzati. Innanzatutto è uno studio monocentrico con un limitato numero di pazienti. In secondo luogo il follow up è relativamente breve considerando che lo studio termina con follow up di 2 anni. Si attendono quindi risultati a 5 anni da studi randomizzati in quanto ad oggi ci sono alcuni lavori di confronto che comparano KONO-s con anastomosi side to side o end to end e mostrano la superiorità della KONO-s aanche 5 anni, ma essi sono limitati dalla natura restrospettiva degli studi, dall’eterogenità delle caratteristiche dei pazienti e dalla variabilità nei protocolli postoperatori. In conclusione credo che questo trial possa coorborare l’idea che l’anastomosi kono-s sia efficace nel prevenire le recidive anastomotiche da chron. Tuttavia risultati a lungo termine di trial multicentrici con maggior numero di pazienti sono necessari per meglio comprendere il ruolo della ‘colonna’ nell’abbassare il rischio di recidiva.

 


Commento a cura del Dott. Marco E. Allaix (Torino) e Dott. Emanuele Botteri (Montichiari – BS)

Buona visione a tutti.

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